如何规范和开拓基因产业蓝海？30+家企业代表建言（下）
关键字：基因检测联盟 标准规范
建议用时：8分钟
继首届基因检测规范和标准大会隆重召开（详情）后，2018年4月23日，由黄尚志教授倡仪，药明明码承办，WHO遗传病社区卫生控制合作中心、顾大夫工作室、基因慧、测序中国协办的“基因检测联盟成立暨第二届基因检测联盟会议” 筹备会议成功在京召开（详情），32家基因检测机构代表参会，围绕7个热点议题的规范和标准积极讨论。基因慧结合会议笔记和行业分析，分享内容概要下集（上集链接），欢迎留言参与讨论。更多详情参阅顾大夫主持的基因与医疗和健康论坛（https://bbs.genelinks.com）。
图，筹委会与会代表合影
图，（从上到下，从左至右）黄尚志教授、沈亦平教授、顾卫红大夫、孙洪业博士做开幕致辞
与会的企业代表围绕7个主题的标准和规范进行热烈讨论：
临床表型
数据库
实验室质量
变异分析
知识库
教学培训
政策及伦理
基于讨论过程以及基因慧对行业的分析，此前和诸位分享讨论内容的概要上篇（详情）。现继续分享下篇四个议题，欢迎留言参与讨论。
图，生物信息分析示意图，来自摄图网
基因变异检测和分析是在生物样本处理后，对于测序等方式得到的基因数据进行比对和进一步分析的过程。这个过程涉及生物信息分析、遗传咨询等专业门槛较高的知识和多个步骤，医学、遗传、生物信息、实验室等跨部门的协作以及诸多参数和个性化分析设置，因此较为复杂。基因检测遗传分析的结果，是以最直接的报告形式呈现给患者和临床医生，所以需要十分严谨。
变异基础分析（variant calling）
关于变异分析的基本问题，药明明码生物信息负责人肖念清谈到用于科研或者临床的基因检测的测序深度、数据量等参数，需要检测机构和应用方更深层次的沟通，避免误导；另外，大家常用的分析工具的差异是非常大的，临床应用时该用什么数据，尚未明确。而具体到不同数据类型和应用的pipeline（流程），现有的数据库和标准流程是不够的，仍需不断的开发。
遗传分析的逻辑
对于生物信息初步分析后得到的基因变异后的遗传分析（过滤、注释等），信诺佰世实验室主任赵倩提出基因变异过滤的逻辑设计需要相应的临床验证，以确保在过滤中没有扔掉具有临床意义的遗传变异，同时又能提高分析的效率。
对外遗传检测结果解读，赵倩建议结合三个方面最终得出检测结论：
a) 遗传变异所在的基因是否能解释患者的表型，该基因的致病性是否明确；
b) 遗传变异是否为致病性/疑似致病性变异；
c) 遗传模式是否符合。
变异分析逻辑目前主要基于表型驱动和基于遗传模式的Trio（家系）分析，金准基因副总裁安冬艳谈到，表型驱动分析中Panel（基因包）的设计（包括检测基因列表、芯片设计原则、表型数量等）应规范。基于遗传模式的Trio分析时，遇到数据再分析的情况，数据保存和追溯分析流程也应设立流程标准。
赛福基因CEO余伟师对变异分析提出纵向的动态性和横向的差异化，一方面应具有纵向的动态性，特别是一段时间后临床其他类似案例报告的信息和患者治疗随访的信息的更新时，对案例的再分析；另一方面应考虑横向公司的差异化，这是因为当前参考标准的不同，这就鼓励不同公司间的案例和标准分享，建议各基因检测公司遵循去中心化原则，以最擅长的领域为中心。
ACMG/CAP等指南使用
ACMG/CAP发布的遗传变异解读指南（2015年版本）在各实验室和机构得到广泛应用，信诺佰世实验室主任赵倩提出该指南的应用也存在待改进的地方，整个行业需要不断深化对遗传变异解读指南的理解和细化。比如易出现VUS的TTN基因，外显率不全的基因BMPR2等。ClinGen针对不同的疾病做了非常多的工作，值得推广和借鉴。
金准基因副总裁安冬艳也谈到ACMG指南是明确与孟德尔遗传病相关的基因遗传变异分类指南，实际情况中有些不属于此范围的临床疾病，如果参照这个框架来解读会造成一定的问题。
基因变异的验证
对于Trio数据而言，如果明确了变异的传递关系，Sanger验证是否必要，特别是对急症者或新生儿，值得商榷，金准基因副总裁安冬艳提出这点建议。
北京智因东方生物信息部门总监杨双浩谈到一代测序的验证技术是很难验证嵌合体变异，而重复序列区域、假基因区域的变异是一代测序和二代测序都面临的验证难点。建议通过机器学习优化二代测序的验证，不断积累得证的位点和假阳性的位点数据，优化模型和算法，有望达到减少一代验证、甚至取消一代验证的目标，让二代基因检测真正成为一个独立的方法用于临床检测。
多边合作、会诊及共享
基于在当前的遗传分析工具，仍有不少疑难病例需要会诊，CHPO总协调人顾大夫谈到，疑难病例会诊对于医生很常见，需要基于表型信息和基因数据，也需要建立会诊交流的平台，在更大范围开展会诊，我们在探索建立这样的平台：基因与医疗和健康论坛（https://bbs.genelinks.com）。多学科会诊很重要，不仅限于医疗体系内。医疗体系需要逐步与相关学科融合发展，包括在基础的定义理解上，很多医生和患者误认为阳性率越高越好，这方面需要行业共同发声，建立可行的沟通方式和协作体系。
金域医学基因组中心主任赵薇薇认为因为疾病的复杂性，基因检测的遗传解读有很大的主观性，每个公司会根据本地数据库和积累的经验做出不同的解读。联盟应该组织各公司共享疑难病例，形成会诊机制，将主观性降到最低。同时现在市场上对诊断率有着不现实的高追求，通过联盟可以分享各单位多年来积累的数据，利用平台面向市场发声，使从业人员面对市场压力的时候都有一个科学的回复。此外，基因诊断是众多技术的整合，除了测序，还包括医学遗传的复杂性等，因此不能过分追求TAT（周期时间）。
综上所述，基因检测的遗传分析，一方面依赖上游数据库、生物信息流程规范基础上，需要对变异分类指南ACMG等有更深层次的理解和活用；另一方面需要建立适合中国的变异指南，囊括非孟德尔遗传病、中国人群突变频率信息等；此外，不仅医疗体系内包括检测方和临床方的会诊，对遗传分析有重要帮助，减低主观性。
图，知识库建设示意图，来自摄图网
每家基因检测机构从事基因检测服务和临床服务时，都会整合知识库；同时各公司标准不统一，无法实现有效的知识共享、流通和更大价值的实现。如何建立合理、规范化的建设知识库体系？与会代表针对此议题提出以下见解。
国内知识库建设的意义
奥维森医学CEO张旭认为建立专业的知识库，对于罕见病诊疗具有重要的指导意义。以Treacher Collins综合征（TCS）为例，在Google上检索出的条目数量比百度多约40%；在内容上，Google呈现的排名靠前的条目以专业性百科介绍、专业性质网站（疾病知识库、医院知识库、疾病协会等）和专业文献为主，而百度呈现的条目以百科简介、传媒网站新闻和医患问答为主。此外，针对医生和从业人员，专业的知识库也是必不可少的学习资源，例如国外的GeneReviews，ACMG发布的多个基因检测行业相关指南等。
知识库的分类
解码生物董事长潘加奎根据信息源的标准和规范，目前的信息来源主要分为三类：
第一类：公开的数据库及文献库等，如ClinVar、ACMG、PharmGKB、NCBI、Ensembl、dbSNP、OMIM等；
第二类：临床应用的疾病诊疗相关指南等，如NCCN、ASCO、Drugbank、FDA、CFDA、EMA、Clinical Trial等诊疗数据库；
第三类：机构或企业所建立的本地数据库。
这些信息源在选用时需进行评估和筛选，可以就具体的疾病、位点关联性、设置其权重或可信度、基于可查询的专业文献源，力求客观真实。
基因慧创始人汪亮提出，目前基因行业处于早期阶段，应用框架尚未成熟同时跨界方已进入。如何从初始化健全的行业认知和专业信息共享，是每一位从业者尤其是企业和KOL的担当。因此，建议从三个层次建立专业、中立、开放行业知识库平台，共建共享：
1）数据库：从中国特色的人群基因数据库开始，拓展到文献库、样本库等
2）信息库：行业前沿科研资讯，包括国内政策、指南和技术应用进展；行业经验，类似顾大夫的基因与医疗和健康论坛，基因慧坚持近100位行业大咖专访，以及覆盖2000+家基因企业库、2000+投融资信息的行业信息平台YourMap（详情）等，集合跨领域的经验、案例和连接需求节点。
3）狭义的知识库：开放、智能的知识库互联网平台，打造UGC&PGC、专家验证和结构化的专业知识库，形成机构评级和知识百科的综合平台。基因慧正在打造类似的产业知识库。
知识库建设的规范和要点
解码生物董事长潘加奎对知识库的建设提出三大要点：智能化、标准化、个性化。 智能化，即，利用AI实现数据评估，减少主观判断耗时耗力和人为失误。标准化，即，建议分阶段实现标准化。比如将广泛公认的知识先行标准化，后续等待更多数据的支持再行标准化。个性化，即，鼓励各机构创新，获得更多有临床价值的发现，继而在广泛的人群中验证，逐步成为标准化的知识库。
易得好康CEO陈杰认为知识是多维度的、跨体系的，跨体系是指现在的应用分布在不同场景中，包括不同医疗体系和不同分解的医院，体系的割裂导致不同体系中医务人员知识水平的差异，医务人员在使用产品或服务时会产生不同的需求，这种需求差异化所对应的信息和知识差异是知识库建设需要权衡考量的。具体建议：
1）每一个维度都需要有一个owner，即需要企业专门投入在特定的领域，持续更新草案；
2）跨维度、跨体系地定期维护和评审知识库。
3）和临床达成深入互动和实践应用，互动过程以相应的标准去评分。
4）跨界技术的引用。
各检测机构的全基因组数据分析、解读从广义上也属于知识库。基云惠康CEO郝向稳认为，知识库是基因检测这项科技技术到达终端用户之前的最后一个门槛，对用户体验的影响会千差万别。比如在用ACMG指南做解读时，存在主观性的影响，我们需要解读的部分过程变成程序化的东西。
综上所述，构建国内基因检测行业知识库对于行业市场教育、上下游及终端用户的连接和大数据价值实现有重要的现实意义，需各家机构遵循规范分享和贡献知识库，也需要建立起知识库审核和维护的第三方以及评判体系，按照基因检测行业不同应用场景、角色和范围，建立起围绕数据、信息和知识的广义知识库平台。
图，培训示意图，来自摄图网
根据基因慧统计，国内仅34所高校开设生物信息（技术）本科专业，而基因相关企业近1000家，有超过2000人的生物信息人才缺口。此外，自80年代初期开始美国的遗传咨询形成学位教育、专业资格认定，继续教育和培训考核完整教育培训体系，而国内遗传咨询培训起步于2013年复旦大学生命科学学院主办的遗传咨询培训班，完整的资格认定和培训考核体系尚待完善。遗传咨询师的缺口远远大于生物信息人才，这对于生物信息数据分析和一线临床医生的遗传解读之间的连接不可或缺。如何建立生物信息、遗传咨询等人才教学培训规范？与会代表做出来以下分享。
培训内容
华大基因遗传咨询负责人黄辉认为建立清楚明确的规范主要有三个重要的环节：培训，考核，认证。其中培训内容应包括实验技术，信息分析，数据解读，遗传咨询等主要方面的培训，针对不同技术背景设置差异化的培训内容。参与培训的人员应包括临床医生、临床遗传实验室主任、遗传咨询师、基因检测行业相关从业人员。国内基因检测行业的发展速度对教育培训以及行业认证提出了迫切的要求，遗传咨询案例较多，但国内一直没有遗传咨询这个职业。希望通过联盟促成遗传咨询的职业标准，成为正式职业。
培训方式
赛福基因CEO余伟师认为临床医生在专业知识的需求上得不到满足，需要建立公共的教育平台，供医生们交流讨论专业知识和病例。
贝瑞基因医学事业部总经理周可补充到，可以借助国家力量建设大型教育平台，以推动整个基因检测行业的培训。
建立培训规范
上海瀚垚生物产品经理孙继国认为培训需要从如下 4 点建立规范：
1）招生规范：不同的培训需要规定报名学员的专业水平，遗传分析需要设立水平考核，检测学员的报名资格；2）价格规范；3）培训规范：需要制定培训机构培训资质审核标准，包括培训范围，教师资格，课程内容等。4）考核规范：
需要建立培训考核标准，例如参考题库及分数标准等，确保学员的质量。
嘉检医学市场总监许艺明对临床遗传咨询培训提出了四点建议：
1）根据2006年美国国家遗传咨询协会对遗传咨询的新定义，遗传咨询已经从优生模式、医学和预防模式、决策模式到现在的心理治疗模式。这将决定了将来的培训内容可能需要涉及多个维度的深入交流，包括伦理、道德、文化、社会、现行法律、法规等。
2）增加肿瘤遗传咨询范畴的培训和临床实践。
3）第三方检测单位可以共同来推进规范化培训的执行落地，方式包括病例讨论、会诊、义诊等。检测机构在服务过程中要时刻与医生保持交流，从表型驱动型的分析，到不全的表型分析和全基因分析的模式。
4）遗传咨询师应该作为正式的职业来看待。可以通过联盟的影响力，将遗传咨询作为一个正式的学位进行人员培养，使其成为一个正式的专科，对接正式的从业资格审批认证。
易得好康CEO陈杰认为教学培训规范可以充分借鉴和参考IT领域一些非常成熟的体系：
1）CMM（Capability Maturiy Model，能力成熟度模型）：
设有具体的等级，企业需要拿到相应的等级认证来证明自己的标准运用能力；
2）PMI（项目管理协会）或 ITIL（Information Technology Infrastructure Library，IT基础架构库）。
综上所述，业内培训可以通过建立起线上、线下的学习培训平台，对从业人员、临床医生等进行有针对性的专业知识、实操技能、伦理原则以及涵盖遗传病、肿瘤等广义培训。通过严格的招生、培训、考核、认证等机制，确保培训结果，同时通过行业力量推动遗传咨询成为一个正式的学位。
图，医疗监管示意图，来自摄图网
科技行业的政策滞后性决定着需要更多从下往上的信息积累和反馈沟通，在数据成本、技术突破同时，政策需要同步；同时伦理安全不仅关乎病人利益、医疗安全，还关系着全人类的人权、生态等可持续发展的因素。促进政策决策方与行业参与方的信息对称，推动伦理规范的建设，是与会代表十分关心和迫切表达的。
呼吁政策规范落地
凡迪基因副总曾志光认为，在国内，基因检测和遗传疾病检测被纳入到第三类医疗，从现有的注册情况来看，这严重制约着行业发展，很多技术无法进入临床应用。希望能通过基因检测联盟这个平台呼吁、形成制度性的文件，促成行业自律、有序管理和发展。
伦理规范的迫切性
华之源生物实验室经理王凤羽认为，国家发改委“十三五生物产业规划”中提到未来基因检测将覆盖出生人口的50%（包括孕前、产前、新生儿）以上，然而目前，实验室建设以及某些检测项目相关职能部门，尤其是一些软性指标，缺乏相应标准和规范。
比如伦理方面：为确保病人的利益最大化，需建立规范指导知情、尊重、保密以及非指导性原则的正确实施；在保证病人利益的前提，使检测数据达到社会效益最大化。
基因检测要有效的整合到现有的卫生医疗体系中才能发挥最大作用，必须制定各个环节的标准和规范，包括伦理原则、知情同意、遗传咨询、实验室流程、后期支持等涉及基因检测全流程。
测序中国联合创始人&COO商元博从自身法律专业背景的角度出发，提出推进这个行业共识和规范，是保证后续检测结果准确性的重要前提，她也希望通过测序中国的知识体系，为基因检测联盟的规范做出贡献。
温馨提示：因场地有限，根据组委会要求，此次基因检测联盟筹委会仅从报名的近100家基因检测机构中邀请了部分代表性机构。欢迎继续关注和参与今年10月将在上海召开的基因检测联盟成立暨第二届基因检测联盟会议。基因慧协办第一届会议（华大基因主办）后，继续协办第二届标准大会（药明明码主办），“使连接产生价值 · 用数据决策未来”。
注：以上信息参考自会议速记，未与所有发言人核对，仅代表发言人观点，如有疏漏，欢迎留言补充、更正和交流。
关于基因慧
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基因慧是数字生命健康领域专业的大数据信息咨询公司，核心团队曾供职于华大基因、药明康德、埃森哲等知名企业。秉持“使连接产生价值 · 用数据决策未来”的理念，基于近十年的产业实践，基因慧建立首个数字生命健康大数据平台YourMap, 服务于数字生命健康领域创新创业，以信息大数据赋能机构评级和市场决策，为政府、园区、创投机构提供品牌建设、行研咨询和大数据决策服务。
基因慧是广东省精准医学学会遗传病分会常委单位、深圳市健康产业发展促进会副会长单位，发布了首个基因行业创投报告（详情）；专访产学研、医资政近百名大咖（详情）；作为编委参著《精准医学出版工程》丛书之《临床生物样本库的探索与实践》；参与组织并作为作者促成首个《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识》发布（详情），主办了首届数字健康私董会（详情），协办首届和第二届临床基因检测标准和规范大会（详情）。
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